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摘要

靜脈輸液的管理對危重患者來說是最常見的問題之一，也是重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施中最具爭議不休的問題之一。盡管成千上萬的患者已經(jīng)入選了大規(guī)模的液體替代策略試驗(yàn)，但這種共識(shí)仍然難以達(dá)成，而且實(shí)踐起來也存在廣泛的差異。由于危重患者具有顯著的差異性，一刀切的方法不可能成功，不能適用于所有情況。來自基礎(chǔ)、動(dòng)物和臨床研究的最新數(shù)據(jù)表明，液體復(fù)蘇可能與嚴(yán)重的副損傷相關(guān)。目前在臨床實(shí)踐中，快速補(bǔ)液治療仍有幾個(gè)重要的局限性和關(guān)注點(diǎn)。這些問題包括，但不僅限于此：包括：缺乏公認(rèn)的定義；有限的和短暫的生理學(xué)效應(yīng)；無證據(jù)表明對患者的結(jié)局有相關(guān)影響；以及可能導(dǎo)致液體過負(fù)荷，特別是在沒有評(píng)估容量反應(yīng)性和無明確復(fù)蘇目標(biāo)和安全極限時(shí)。

危重癥患者的液體管理要求臨床醫(yī)生將異常的生理學(xué)參數(shù)納入臨床決策模型，該模型還包括可能的診斷以及特定患者可能的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)或獲益。個(gè)體化液體復(fù)蘇需要仔細(xì)關(guān)注并記住CIT TAIT：臨床情況、適應(yīng)癥、目標(biāo)、時(shí)機(jī)、液體量、輸注策略和液體類型。

研究議題應(yīng)側(cè)重于實(shí)驗(yàn)和臨床研究：以便于我們更好地理解液體輸注產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)，

例如對于糖萼的理解；評(píng)價(jià)新型液體類型；評(píng)估新型液體最小化方案；研究對入選患者和臨床情況不含液體策略的影響；以及將液體治療與其他干預(yù)措施進(jìn)行比較。自適應(yīng)平臺(tái)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以為我們提供工具，以評(píng)估這些類型的干預(yù)措施在本質(zhì)上應(yīng)用于多樣化的重癥監(jiān)護(hù)室群體中，顯然假設(shè)治療效果可能是異質(zhì)性的。

背景

盡管并沒有普遍接受的定義，但個(gè)體化醫(yī)學(xué)被描述為“利用個(gè)體的表型和基因型（例如分子特征分析、醫(yī)學(xué)成像、生活方式數(shù)據(jù)）以便在合適的時(shí)間為合適的人量身定制正確的治療策略，和/或確定疾病的易感性，和/或提供及時(shí)和有針對性預(yù)防的一種醫(yī)學(xué)模式”。歐盟衛(wèi)生部長在2015年發(fā)表的關(guān)于患者個(gè)體化醫(yī)療的理事會(huì)的結(jié)論中使用了這一定義。

因?yàn)镮CUs多年來的發(fā)展，人們可能認(rèn)為，其為實(shí)時(shí)的個(gè)體化醫(yī)療提供了終極場所。現(xiàn)代化的ICUs提供了大量的、容易獲得的具體患者的數(shù)據(jù)，如重要的血液測試、侵入性和非侵入性血流動(dòng)力學(xué)和呼吸監(jiān)測、床旁超聲、以及許多其他的措施和參數(shù)，以幫助我們指導(dǎo)治療。此外，重癥監(jiān)護(hù)患者存在很大的差異性，這更突顯個(gè)體化醫(yī)療原則的必要性。

靜脈輸液的管理是重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中最常見的干預(yù)措施之一。目前正在討論關(guān)于輸液治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)。雖然液體在休克期間的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)穩(wěn)定，因此有可能挽救生命，但液體過負(fù)荷與水腫的進(jìn)展有關(guān)，而且會(huì)導(dǎo)致更糟糕的后果。有趣的是液體復(fù)蘇的概念，盡管世界各地使用各種輸液方法，但沒有提供具體證據(jù)表明輸液治療本身會(huì)降低重癥患者的死亡率。在膿毒癥案例中，支持液體復(fù)蘇的實(shí)驗(yàn)室——臨床證據(jù)仍舊非常薄弱，而且相互沖突。我們目前的做法似乎主要是基于傳統(tǒng)理念和對膿毒癥病理生理學(xué)的不完整或不正確的理解。

重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的證據(jù)不足，可能與重癥患者群體內(nèi)在的異質(zhì)性導(dǎo)致治療的復(fù)雜性有關(guān)，以及在臨床使用輸液治療存在相當(dāng)大的差異有關(guān)。即使是在諸如膿毒癥或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）之類的特定群體中，患者的異質(zhì)性仍然是面臨的主要問題，因?yàn)樗_發(fā)出強(qiáng)有力的證據(jù)，例如液體管理可改善以患者為中心的治療效果、死亡率和遠(yuǎn)期臟器功能，諸如此類的治療性干預(yù)措施。幾項(xiàng)大型液體研究的結(jié)果為臨床醫(yī)生提供了一些有用的答案，但也提出了更多的問題，由此引發(fā)很大程度的辯論和爭議。這些大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)雖然被認(rèn)為是具有最高水平的證據(jù)支持，但往往沒有考慮到患者的異質(zhì)性，結(jié)果顯示出陰性的結(jié)果。

危重患者液體管理實(shí)施個(gè)體化醫(yī)療原則，需要仔細(xì)關(guān)注：臨床情況、適應(yīng)癥、目標(biāo)、時(shí)機(jī)、液體量、輸注策略和液體類型。

臨床情況、適應(yīng)癥和目標(biāo)

在重癥監(jiān)護(hù)患者中區(qū)分液體替代和容量替代是非常重要的。不同的適應(yīng)癥需要不同的策略和液體選擇，這種區(qū)別在關(guān)于液體研究的設(shè)計(jì)中并沒有總是得到足夠的重視。此外，再次觸及患者的異質(zhì)性，干預(yù)可能對一組患者有益，而對另一組患者有害。這一點(diǎn)在最近的一項(xiàng)圍手術(shù)期和急癥護(hù)理期間關(guān)于血制品輸注策略的系統(tǒng)綜述和meta分析中得到了很好的體現(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，作者基于患者的特點(diǎn)和臨床狀況，采取了一種針對具體情況的方法，與非限制性（自由）輸血策略相比，評(píng)估限制性輸血策略的風(fēng)險(xiǎn)或獲益。他們發(fā)現(xiàn)，限制性輸血策略可增加正在接受心血管手術(shù)的心血管疾病患者和正在接受骨科手術(shù)的老年患者的復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡，但在包括重癥患者的混雜組則不然。

正如預(yù)期的那樣，臨床醫(yī)生關(guān)于潛在疾病或病程的診斷、或工作假設(shè)將導(dǎo)致生理異常，在有關(guān)液體復(fù)蘇的決策中起到重要作用。例如，在澳大利亞的一項(xiàng)研究中，醫(yī)生識(shí)別和收集有關(guān)膿毒癥患者的資料，報(bào)告給急診部門，可顯著增加患者的液體使用量。這看起來似乎很簡單，但不幸的是，事實(shí)并非如此。膿毒癥的診斷需要詮釋非特異性的指標(biāo)，因此可以是主觀的、易變的。在最近的一項(xiàng)美國重癥醫(yī)師的調(diào)查中，研究人員提供了一組疑似或確診的感染和器官功能障礙的患者。他們發(fā)現(xiàn)，盡管整體報(bào)道的病例都是真實(shí)可靠的環(huán)氧乙烷檢測儀，但在膿毒癥診斷方面總體組間的一致性是較差的。臨床醫(yī)生認(rèn)知的重要性也在其他重癥監(jiān)護(hù)研究中得到了體現(xiàn)。在最近出版的大型觀察性研究——了解重度呼吸衰竭（肺安全）全球影響中，臨床醫(yī)生對ARDS的認(rèn)知對治療有著顯著的影響。例如，予以診斷ARDS的臨床醫(yī)生比未予以診斷ARDS的臨床醫(yī)生更有可能采取更高水平的呼氣末正壓（PEEP），使用俯臥位通氣、神經(jīng)肌肉阻滯劑等輔助措施。

生理異常往往被認(rèn)為反映了對液體復(fù)蘇的需求。我們研究中產(chǎn)生并轉(zhuǎn)化為日常實(shí)踐的證據(jù)中有很大一部分是以目標(biāo)導(dǎo)向?yàn)槊浇椋绺纳苹蚣m正生理異常。然而液體復(fù)蘇的概念，這種方法可能會(huì)，也可能不會(huì)改善以患者為中心的相關(guān)結(jié)果。說明這一困境的一個(gè)極好的例子，是在試圖改善結(jié)果的壓力導(dǎo)向治療研究中被發(fā)現(xiàn)的。胃腸道粘膜灌注不足，可導(dǎo)致胃與動(dòng)脈的二氧化碳分壓差異增加，已被證明與其患者的不良預(yù)后有關(guān)。然而，針對這一參數(shù)采取的干預(yù)措施，如液體復(fù)蘇或使用不同類型的正性肌力和血管活性藥物，一直未能改善患者的治療結(jié)果。另一個(gè)例子是使用復(fù)蘇流程來達(dá)到和維持尿量超過預(yù)先確定的閾值，以防止急性腎衰竭。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta—分析中，為逆轉(zhuǎn)少尿而采取的目標(biāo)導(dǎo)向血流動(dòng)力學(xué)管理，并沒有減少圍手術(shù)期和危重患者的腎功能障礙。針對生理參數(shù)的治療干預(yù)效果，與患者總體治療效果之間存在脫節(jié)的例子還有很多。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，試圖過分積極地糾正異常數(shù)字對患者的潛在危害，并記住在過去幾十年里學(xué)到的好的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

時(shí)機(jī)、液體量和輸注策略

休克患者的復(fù)蘇需要及時(shí)而充分。拯救膿毒癥指南建議，在合并低血壓或合并乳酸水平升高的膿毒癥患者，要求3h內(nèi)靜脈輸注30ml/kg的晶體液。快速補(bǔ)液治療（FBT）也許是ICU靜脈輸液最常見的方式。液體輸注通常為糾正異常的生理學(xué)參數(shù)，包括但不限于低血壓、心動(dòng)過速、少尿和乳酸水平升高。盡管其使用廣泛，但在重癥監(jiān)護(hù)期間，對于FBT還有一些重要的限制和關(guān)注。

首先，關(guān)于快速補(bǔ)液是什么、如何更好地管理，以及臨床醫(yī)生對快速補(bǔ)液的預(yù)期生理學(xué)效應(yīng)，沒有一個(gè)公認(rèn)的定義。最近在澳大利亞和新西蘭的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師中進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查。研究表明，F(xiàn)BT是一種定義不明確的干預(yù)，涉及優(yōu)先液體的選擇、輸注的容量，以及輸注速度，均具有相當(dāng)大的易變性。此外，重癥監(jiān)護(hù)和急診醫(yī)學(xué)專家對FBT預(yù)期的生理學(xué)效應(yīng)也存在很大的差異。當(dāng)研究人員將他們的研究擴(kuò)展到來自30個(gè)國家、3138名從業(yè)者時(shí)，發(fā)現(xiàn)個(gè)人和國家間也存在類似而廣泛的差異性。另一項(xiàng)全球性初始隊(duì)列研究——“重癥監(jiān)護(hù)的液體挑戰(zhàn)”（FENICE），得出同樣的結(jié)論：目前對危重患者FBT的實(shí)施和評(píng)價(jià)有很高的易變性。

其次，F(xiàn)BT對危重患者的生理學(xué)效應(yīng)尚未得到很好的研究。在關(guān)于膿毒癥FBT后的生理學(xué)變化當(dāng)前數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述中，也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。沒有任何隨機(jī)對照試驗(yàn)將FBT與血管加壓素等替代干預(yù)措施進(jìn)行比較。雖然有17項(xiàng)研究描述了31名患者組在FBT后的生理學(xué)變化的短暫過程，但僅有3項(xiàng)研究描述了60分鐘的生理變化，只有1項(xiàng)研究超過了這一時(shí)間點(diǎn)。與FBT后的生理學(xué)變化相關(guān)的臨床結(jié)果尚無研究。作者得出結(jié)論認(rèn)為，至少獲得FBT超出其輸注后一段時(shí)間所產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)的隨機(jī)對照證據(jù)，顯然是有必要的。此外，最有效的FBT是未知的。快速補(bǔ)液的速度似乎會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在一項(xiàng)代償性失血性休克模型健康志愿者的隨機(jī)交叉初步研究中，參與者被隨機(jī)分為10min接受20ml/kg晶體液（快速組）或30min （慢速組）。在快速液體復(fù)蘇的過程中，血壓較高，但在復(fù)蘇階段，大多數(shù)參與者的心指數(shù)呈現(xiàn)矛盾性地下降；但在慢速組卻未曾發(fā)現(xiàn)。

第三，快速補(bǔ)液的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)通常微小而短暫，這一生理效應(yīng)的臨床相關(guān)性也不確定。在前述FBT生理變化同時(shí)期數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧中，快速補(bǔ)液后即刻平均動(dòng)脈壓平均升高約7.8mmHg，1h后回到基線附近，尿量并未增加。一項(xiàng)嚴(yán)格實(shí)施的前瞻性觀察研究證實(shí)了這些結(jié)果，該研究評(píng)估了循環(huán)休克患者初始復(fù)蘇后，晶體的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)持續(xù)時(shí)間。研究中患者需滿足以下條件：使用升壓藥至少6h并輸入了500ml晶體，輸注30分鐘以上。快速補(bǔ)液后患者的心指數(shù)增加＞15%，與肺動(dòng)脈導(dǎo)管測壓相同。所有患者，包括有液體反應(yīng)性的亞組擴(kuò)容后效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間都很短。快速補(bǔ)液后30分鐘心指數(shù)、血壓以及心臟充盈壓明顯減少，60分鐘后回到基線水平。這一結(jié)果提示，即使患者有容量反應(yīng)性，晶體對循環(huán)休克初始復(fù)蘇后患者的擴(kuò)容效應(yīng)也是有限的。在另一項(xiàng)實(shí)用的臨床觀察性研究中，快速補(bǔ)液對ICU膿毒癥患者FBT復(fù)蘇后的效應(yīng)也非常有限。此外，快速補(bǔ)液可使總體的液體正平衡累加而產(chǎn)生潛在危害，與序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）及肺損傷評(píng)分的惡化相關(guān)。ARDS Network液體與導(dǎo)管治療試驗(yàn)的一項(xiàng)回顧性分析對一個(gè)包含127名患者的方便樣本的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了調(diào)查。研究中休克、少尿或低肺動(dòng)脈閉塞壓（PAOP）的危重患者根據(jù)方案快速補(bǔ)充了晶體或白蛋白。快速補(bǔ)液后，患者的平均中心靜脈壓及平均PAOP顯著增加。但尿量無明顯改善，且臨床上心率、MAP及心指數(shù)的變化也很小。這些臨床上觀察到的FBT血流動(dòng)力學(xué)細(xì)微而短暫的反應(yīng)并不限于已經(jīng)液體復(fù)蘇的患者。急診科休克患者FBT后1hMAP增加的中位數(shù)僅為3mmHg，心率也不受影響。膿毒性休克早期的目標(biāo)導(dǎo)向性治療（EGDT）包含的原始治療方案與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，通常包含更多的有創(chuàng)監(jiān)測、更多的靜脈輸液、輸血、升壓藥及強(qiáng)心藥。在最近的幾項(xiàng)大型試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組患者相比，EGDT組輸注的液體明顯增多。EGDT始終沒有顯示出能夠改善膿毒性休克患者的病死率，相反卻與ICU入住及資源的使用率增加相關(guān)。這些結(jié)果并不支持系統(tǒng)應(yīng)用EGDT，而膿毒性休克患者的管理中更積極的液體復(fù)蘇是EGDT的一個(gè)組成部分。

最后，F(xiàn)BT存在極大的潛在危害，尤其是不加選擇地應(yīng)用。更令人擔(dān)憂的是，臨床醫(yī)生們似乎不太擅長判斷患者是否能從快速補(bǔ)液中獲益，特別是基于臨床檢測和靜態(tài)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（如中心靜脈壓）的判斷。2002年Michard和 Teboul在一篇回顧中對這些研究進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)約50%根據(jù)臨床癥狀及靜態(tài)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測（如中心靜脈壓）進(jìn)行快速補(bǔ)液的患者并沒有液體反應(yīng)性。換句話說，快速補(bǔ)液的決策過程與投硬幣無異。另一個(gè)基于該觀察的重要結(jié)論是，我們可能會(huì)對50%接受快速補(bǔ)液的患者造成傷害。因此，理想的液體復(fù)蘇應(yīng)基于容量反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)指標(biāo)（如每搏量或脈壓變異）液體復(fù)蘇的概念，但心律失常、自主呼吸活躍或?qū)嵤┓伪Ｗo(hù)性通氣等都會(huì)影響這些指標(biāo)的應(yīng)用。在重癥監(jiān)護(hù)病房無法可靠地應(yīng)用這些動(dòng)態(tài)指標(biāo)時(shí)，簡單易行的被動(dòng)抬腿試驗(yàn)已得到很好的驗(yàn)證。其他判斷前負(fù)荷反應(yīng)性的方法還有床旁超聲心動(dòng)圖和最近提到的呼氣末阻塞試驗(yàn)。這些動(dòng)態(tài)試驗(yàn)互為補(bǔ)充，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體情況和心輸出量監(jiān)測技術(shù)對它們做出選擇。遺憾的是，現(xiàn)實(shí)中這種方法似乎不常用。就如前述觀察性研究FENICE所證實(shí)的，日常實(shí)踐中液體反應(yīng)性評(píng)估并沒有得到臨床醫(yī)生的廣泛應(yīng)用。不僅容量反應(yīng)性的預(yù)測沒有得到常規(guī)應(yīng)用，F(xiàn)BT的安全限值也很少應(yīng)用。更令人擔(dān)憂的是，這項(xiàng)研究顯示快速補(bǔ)液后進(jìn)一步補(bǔ)液觀察到的結(jié)果在有容量反應(yīng)性、不確定或判斷為無容量反應(yīng)性的患者之間比例并沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。換句話說，那些被證實(shí)沒有容量反應(yīng)性的患者將會(huì)同有容量反應(yīng)性的患者一樣，繼續(xù)接受等量液體。這種做法無疑增加了重癥患者液體過負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。如前所述，F(xiàn)BT已被證明是累加液體正平衡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來越多的研究表明，容量過負(fù)荷與膿毒癥患者的預(yù)后不良相關(guān)。ARDS Network 液體與導(dǎo)管治療試驗(yàn)顯示，保守的液體策略可以改善患者預(yù)后。本研究中，根據(jù)明確的方案將1000名急性肺損傷患者隨機(jī)分入保守策略組和開放策略組，給予7天的液體治療。結(jié)果顯示，保守策略組患者的肺功能明顯改善，機(jī)械通氣及重癥監(jiān)護(hù)持續(xù)時(shí)間縮短，而肺外器官的衰竭并未增加。

迄今為止，膿毒癥液體復(fù)蘇唯一的隨機(jī)對照試驗(yàn)是FEAST試驗(yàn)（非洲兒童重癥感染快速補(bǔ)液后的病死率）。調(diào)查者將3141名（計(jì)劃為3600人）重癥感染兒童隨機(jī)分組，給予40 mL/kg 0.9%生理鹽水或4%白蛋白的FBT治療，或不進(jìn)行容量復(fù)蘇。該試驗(yàn)因危害提前終止，與未行液體復(fù)蘇的患兒比較，兩組FBT患者的病死率增加40%。有關(guān)這些結(jié)果的正確解讀已有很多。有人認(rèn)為，這些結(jié)果主要是針對瘧疾（57%）、重度貧血

液體類型

關(guān)于液體類型，目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)表明用晶體（而不是膠體）復(fù)蘇可減少危重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有趣的是，危重患者復(fù)蘇液體的使用存在明顯的區(qū)域差異。隨著幾項(xiàng)大型液體實(shí)驗(yàn)的發(fā)布，液體復(fù)蘇在全球范圍內(nèi)似乎已經(jīng)發(fā)生了變化。例如，澳大利亞和新西蘭的一項(xiàng)觀察性研究記錄了2007~2013年間成人ICU住院患者24小時(shí)內(nèi)6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的液體復(fù)蘇管理。6年期間，晶體的使用增加主要是由于平衡鹽溶液使用增加了，膠體的使用總量減少主要是由于明膠的使用減少了。

平衡液是具有電解質(zhì)配方的、更符合生理平衡的晶體或膠體溶液，如Hartmann's液、勃脈力及羥乙基淀粉。容量復(fù)蘇時(shí)使用這些液體可以防止高氯性酸中毒的發(fā)生，即一種常在使用“正常”的生理鹽水（即使是相當(dāng)小的劑量）后發(fā)生的電解質(zhì)異常。此外氫氣報(bào)警器，使用0.9%鹽水與潛在的腎臟副作用相關(guān)，可能是由于它對腎血流的影響。例如，一項(xiàng)隨機(jī)對照的雙盲交叉研究給健康志愿者分別輸注了2L 0.9%鹽水和勃脈力148，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輸注0.9%鹽水后腎血流速度及腎皮質(zhì)組織灌注減少。隨后的研究也發(fā)現(xiàn)了類似差異，將平衡淀粉溶液與0.9%鹽水中的淀粉做比較，發(fā)現(xiàn)平衡鹽組的腎皮質(zhì)灌注比鹽水組增加了。在膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校胶庖号c更好的短期生存率相關(guān)。一項(xiàng)納入了1533名危重患者的前瞻性非盲連續(xù)周期初步研究發(fā)現(xiàn)，在三級(jí)ICU實(shí)施的一項(xiàng)限制性氯化物策略與急性腎損傷發(fā)生率和腎替代治療的明顯減少相關(guān)。但在迄今為止最大的前瞻性隨機(jī)研究中，與勃脈力 148相比，并未發(fā)現(xiàn)ICU危重患者使用0.9%鹽水有任何危害跡象。這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、雙交叉試驗(yàn)比較了ICU入院患者使用生理鹽水和勃脈力出現(xiàn)的腎臟并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在病死率、發(fā)展為急性腎損傷及使用腎替代治療等方面沒有差異。對比勃脈力與生理鹽水的大型試驗(yàn)(NCT02721654)準(zhǔn)備工作正在實(shí)施，以驗(yàn)證ICU患者在輸注勃脈力容量復(fù)蘇后再給予晶體液的90天全因死亡率低于0.9%鹽水的假設(shè)。批評(píng)者認(rèn)為，該實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)沒有考慮患者的異質(zhì)性，而是假定一種策略與另一種策略相比，所有患者都能得到改善或受到傷害；這種干預(yù)與正常的臨床實(shí)踐相悖：其液體的選擇通常是由治療過程中的基線因素或元素（如電解質(zhì)檢測結(jié)果）引導(dǎo)的；這樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)其結(jié)局也不難預(yù)測：醫(yī)生的教育可能更能改善患者的預(yù)后。

今后方向

展望未來，我們需要關(guān)注幾個(gè)重要問題。

首先，要讓醫(yī)生了解液體負(fù)荷對于無液體反應(yīng)性的患者存在風(fēng)險(xiǎn)。指南中應(yīng)該更明確地突顯快速補(bǔ)液治療可能造成的危害。對膿毒癥患者實(shí)施符合生理的、血流動(dòng)力學(xué)引導(dǎo)的保守液體治療方法可能會(huì)減少發(fā)病率并改善預(yù)后。通過協(xié)議指導(dǎo)液體反應(yīng)性評(píng)估的目標(biāo)液體最小化策略的安全性、可行性及有效性很有希望，但仍需進(jìn)一步調(diào)查。

第二，我們迫切需要重新設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚匦聶z驗(yàn)液體治療。液體輸注對免疫系統(tǒng)、內(nèi)皮功能和糖萼完整性的影響仍沒有得到很好的理解。血管腔細(xì)胞膜上糖萼的退化已被確認(rèn)為膿毒性血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙的早期變化。液體治療可能進(jìn)一步損害糖萼，尤其是快速補(bǔ)液或補(bǔ)液導(dǎo)致高血容量時(shí)。除了更基礎(chǔ)的科學(xué)研究外，我們還需要能夠準(zhǔn)確反映人類感染性休克表現(xiàn)的試驗(yàn)研究，以及能夠檢測更低容量的液體復(fù)蘇或無液體復(fù)蘇的支持治療的臨床研究。休克時(shí)快速補(bǔ)液治療的替代方案如血管活性藥物的早期應(yīng)用，還需通過前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步評(píng)估。第三，在膿毒癥中用高滲液進(jìn)行小容量復(fù)蘇的概念值得進(jìn)一步研究。高滲液復(fù)蘇可以快速有效地恢復(fù)血管內(nèi)容積。此外，一些初步數(shù)據(jù)顯示膿毒癥的高滲液體管理可能會(huì)對全身的循環(huán)及心血管功能都產(chǎn)生有利影響，這已不僅僅是簡單的血管內(nèi)擴(kuò)容。高滲復(fù)蘇可能會(huì)對炎癥通路或血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生特殊效應(yīng)，從而使感染性休克或急性肺損傷的患者獲益。但這些觀察結(jié)果是否能改善臨床預(yù)后尚不確定，在這些實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)用到臨床實(shí)踐以前還需要做更多的工作。

最后，我們應(yīng)該接納更新的能夠評(píng)估多種干預(yù)措施對不同類型ICU人群的療效、以及明確假設(shè)治療效果多樣化的液體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。自適應(yīng)平臺(tái)試驗(yàn)是一種單一主協(xié)議臨床試驗(yàn)，可在研究中同時(shí)評(píng)估多個(gè)治療，并靈活地撤換無效治療、實(shí)施更好的治療或測試新的潛在治療方案。一項(xiàng)模擬研究將平臺(tái)研究設(shè)計(jì)和傳統(tǒng)的雙臂設(shè)計(jì)對比后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的雙臂策略相比，平臺(tái)研究能夠發(fā)現(xiàn)減少患者的有益治療，其治療的失敗更少，治療時(shí)間更短，成功的可能性更大。平臺(tái)試驗(yàn)可為我們提供評(píng)估危重患者液體治療不同成分的工具以及我們在個(gè)體化治療中所需的答案。

結(jié)論

長期以來，液體復(fù)蘇一直是重癥監(jiān)護(hù)治療的基石之一，盡管它對預(yù)后影響的循證依據(jù)有限。越來越多的文獻(xiàn)表明，快速補(bǔ)液治療可能會(huì)導(dǎo)致液體過負(fù)荷并對患者造成傷害，部分原因是由于臨床醫(yī)生沒有常規(guī)檢測容量反應(yīng)性并極少應(yīng)用安全范圍。快速補(bǔ)液治療對生理指標(biāo)的影響尚未很好的研究，似乎都是小型的短期研究。

危重患者個(gè)體化的液體管理要求臨床醫(yī)生將異常的生理指標(biāo)整合到包含具體患者的可能診斷、可能風(fēng)險(xiǎn)和獲益的臨床決策模式中。因此，個(gè)體化的液體復(fù)蘇需謹(jǐn)記CIT TAIT：即臨床情況、適應(yīng)癥、目標(biāo)、時(shí)機(jī)、液體量、輸注策略以及液體類型。

研究議題應(yīng)關(guān)注基礎(chǔ)研究，以便于我們更好地理解液體輸注產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)，如在糖萼以及評(píng)估新型液體最小化方案的試驗(yàn)和臨床研究中納入不含液體的策略，以及將液體治療與其他干預(yù)進(jìn)行比較的研究。對于本質(zhì)上存在異質(zhì)性的ICU人群，平臺(tái)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可為我們提供評(píng)估這些干預(yù)類型的工具，并明確假設(shè)治療效果可能是多樣化的。

重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所取得的進(jìn)步大多都是對可能危害患者的干預(yù)及治療進(jìn)行識(shí)別或擯棄。也許是時(shí)候把不加選擇地應(yīng)用液體治療納入其中了。無論何時(shí)，只要想給患者快速補(bǔ)液，臨床醫(yī)生都應(yīng)記住“CIT TAIT”，并考慮“按兵不動(dòng)”。